imec首席战略官兼执行副总裁 Jo De Boeck与半导体工程公司坐下来讨论医疗和半导体技术的交叉、芯片使用方式的变化以及短期和长期会发生什么学期。以下是该讨论的摘录。

SE：医疗技术从未以每个人认为的速度发展，这主要是由于监管障碍。我们现在在哪里，在幕后取得了多少进展？

De Boeck：回到 15 年前，我们带着我们当时称为硅基生物传感器的早期原型四处走动。这些基本上是任何具有当生物样本接近时会发生反应的表面的设备。我们发现电阻器、电容器和晶体管都是敏感的生物传感器。不过，我们错过了一些重要的事情。首先，我们没有很好地了解这些设备为何以及如何产生影响。我们从硅可以做什么的推动版本开始，我们没有与医学或生命科学领域对话的传统。在过去十年中，这种情况已显着改善。

SE：以什么方式？

De Boeck：我们在与临床/研究领域的对话中投入了大量资金。这也包括制药，因为有很多需要进行过程分析和诊断。正如我们当时和今天所知，集成电子产品的强大功能伴随着高度的复杂性、并行性和商品化功能。所以有计算功能、成像和复杂的生物传感。我们现在认识到，在广泛的生命科学和医学领域取得成功的关键特征与先进的半导体路线图保持一致——高复杂性、并行性、精度，以及降低成本和商品化通常在实验室空间中的东西——然后将其转移给医生、专家和患者。

SE：大规模计算能力如何发挥作用？

De Boeck：集成电子和光子学的巨大影响的一个很好的例子是 DNA 测序的路线图，在合理的时间内进行测序的成本迅速下降。先进的硅集成工艺技术无疑会对“读取”DNA 片段的设备和将读取片段拼凑在一起所需的计算能力产生影响。

SE：后者真的是蛮力计算，对吧？我们依靠超大规模能力来做诸如药物发现和疫苗开发之类的事情。

De Boeck：是的，蛮力确实有助于确保您用于分析数据的软件管道可以跟上。我们正在将问题的一部分转移到计算上，而蛮力是一项要求。另一个是精度。关于生命科学和医疗保健所需的测量类型的精确性，有一些话要说。生命科学发现领域的一个例子是神经探针. 神经科学界的人们一直非常积极地寻找新的“显微镜”来解开大脑的复杂性。他们正在研究大脑回路以及大脑内部连接方面正在发生的事情。通过测量单个晶体管中的活动很难理解芯片正在做什么，因此您最好尝试在电路中找到子结构。我们或多或少地试图对大脑做同样的事情，以了解它是如何运作的，以补充理解指导大脑功能和神经退行性疾病的分子原理方面取得的惊人进展。开发了一种神经探针来同时测量数千个神经元。这是在啮齿动物大脑中的先驱，并成为神经科学的黄金标准。如果不使用这种类型的探针，将很难发表任何研究大脑电路和功能的论文。我们可以根据要测量的神经元和基于该测量评估的连接性来具体说明。神经科学界仍在考虑如何充分利用这种新的洞察力，但它会更具体、更精确，并提供更详细的数据。在领先的神经科学联盟的指导下，硅技术在那里启动了这场革命。但它会更具体、更精确，并提供更详细的数据。在领先的神经科学联盟的指导下，硅技术在那里启动了这场革命。但它会更具体、更精确，并提供更详细的数据。在领先的神经科学联盟的指导下，硅技术在那里启动了这场革命。

图 1：神经探针，版本 1（顶部）和版本 2（底部），可以在数周内监测神经活动。来源：imec

SE：当你真正开始分析大脑时有什么惊喜吗？

德博克：当工程师开始进行这种比较时，这听起来很有趣，这听起来就像是一台计算机、内存和存储设备。在大脑中，一切都在共同运作。神经探针目前非常有用的一个很好的例子是了解我们如何处理新奇事物。大脑正在处理图像，但它必须以某种方式存储它所看到的。我们非常善于识别我们所看到的。我们有一个神经电子学研究机构，是我们在比利时佛兰德斯生物技术研究所的同事开始的，有一个小组在研究新奇事物。位置细胞在我们如何识别我们去过的地方和我们的位置方面发挥着关键作用。大脑在现场处理所有这些，然后在休息期间重新处理这些信息——有点像再次做梦。它通过重做学习过程来加强连接，加强整个大脑的突触和连接。这种技术辅助的研究将找到验证有关大脑功能和退化的许多假设的新方法。这使得该领域在理解大脑如何工作以及病理如何影响这些电路方面取得了飞跃的进展。大脑中的分子紊乱与功能之间存在联系，这种联系是通过电路进行的。关于支持大脑实际功能的分子活动和回路形成的相互作用，我们还有很多东西需要发现。这种技术辅助的研究将找到验证有关大脑功能和退化的许多假设的新方法。这使得该领域在理解大脑如何工作以及病理如何影响这些电路方面取得了飞跃的进展。大脑中的分子紊乱与功能之间存在联系，这种联系是通过电路进行的。关于支持大脑实际功能的分子活动和回路形成的相互作用，我们还有很多东西需要发现。这种技术辅助的研究将找到验证有关大脑功能和退化的许多假设的新方法。这使得该领域在理解大脑如何工作以及病理如何影响这些电路方面取得了飞跃的进展。大脑中的分子紊乱与功能之间存在联系，这种联系是通过电路进行的。关于支持大脑实际功能的分子活动和回路形成的相互作用，我们还有很多东西需要发现。

SE：你取得了多少进步？

德博克: 这个还在研究中。但是在将分子侧连接到电路时，我们正在查看多电极芯片表面上的脑细胞，利用我们可以通过连接到细胞来引入芯片的复杂性，但也用于编程干细胞，例如。这个想法是我们可以在硅芯片表面建立一个神经元电路。通过使用电极电穿孔和通过微流体注入生物载体，我们可以将常规细胞编程为再次成为干细胞。然后，通过正确的刺激，我们可以对这些诱导多能干细胞进行编程，使它们成为某种类型的神经元。我们有一个与细胞生物学专家一起运行的项目，以掌握在芯片上构建或模拟人脑神经元回路的过程。这个想法是你可以随意制作电路，然后看看潜在的障碍或连接将如何运作。从分子水平到电路水平是向前迈出的一大步。我们目前正在平面硅芯片表面上进行这项工作，但我们很快就会涉足 3D。在这一点上它远非商业化，但它有助于科学家和病理学家走得更近。

图 2：可摄入传感器。来源：imec

SE：那不是很远吗？

De Boeck：是的，而且随着技术越来越接近人类，这总是很困难。我们在可穿戴设备上有 15 年的研发经验。现在我们正在进入可摄入和可植入的领域，这是一项非常工程密集型的工作。您需要具有极低功耗的智能设计，以便在皮肤上和通过皮肤测量某些病理和状况的生物标志物等。我们在可穿戴设备出现之前就启动了该计划。今天，它们至少可以为您提供健康状况的指示，我们最近的一家初创公司正在开发一种非常有前途的连续血糖监测产品，这是其中一个圣杯。

SE：这对可穿戴设备来说很重要，对吧？

De Boeck：是的，关键是它是少数允许患者参与其中的方法之一。如果您刺破自己并进行测量，那么作为患者，您知道该怎么做。您不需要打电话给医生或请专家。但是这种情况很少。众所周知，没有水银柱很难精确测量血压。我可以有一个迹象表明我的血压正常并且测量结果相对较好，然后我的血压药物被开了，我只服用我需要服用的药物。那不是一个闭环。

SE：因为你只在一个非常特定的时间点得到读数？

De Boeck：是的，这是医学界仍在争论的问题。您确实需要连续测量血压，但很难获得这些测量值。它需要高特异性和连续测量。

SE：多年来一直在谈论芯片实验室。那里有什么进展吗？

De Boeck：你可以在芯片上做很多事情，但这还不能取代对实验室的需求。您需要诊断、高精度、合理的周转时间——在某些情况下几天是可以的，但在其他情况下则不然。您还需要低污染、高特异性和小样本量。这意味着您需要拥有微流体掌握之中。您需要将实验室中的所有测量功能都小型化到极致。而且您需要便宜的墨盒。我们的团队一直非常积极地构建微流体微处理器技术。你可以想象它是如何运作的——你在大型实验室设备中拥有的必要、混合、分离、分析功能进入墨盒，可能有相关的价格点。我们有一家致力于将该技术产品化的初创公司，能够对疾病的任何早期阶段进行全血检测或快速的 COVID 样检测是一个非常有吸引力的市场主张。消费者使用这项技术仍将是一个挑战，

SE：微流体已经讨论了很长一段时间了。它还能用来做什么？

德博克：早期的工作是用于微冷却。目前在我们的研究计划中，在半导体路线图的整体设置中，有微冷却。它是 3D 集成技术的一部分，我们有一个用于实施微冷却/微流体的积极计划。您需要有一定量的冷却剂来冷却表面。但它需要另一种类型的微流体技术用于分析生物样本的微流体处理器。这是一种不同的技术。一个将需要 3D 打印来形成通道和 3D 堆积，而另一个将使用可以使用光刻工具或大规模纳米压印制造的表面技术。您需要微流体达到一定的精度水平，以便植入物可以开始使用它。这变得可以大规模制造，然后价格下降。

SE：这对于像谷歌眼镜这样的东西来说可能是必要的，你把它戴在头边，你希望它的热量非常低。但是你体内的任何芯片都需要冷却，冷却均匀吗？

德博克: 在大脑中升高温度是有害的。在这些解决方案中，您必须采用非常非常低的功耗，这是它们都遵循的轨道之一。所以低功耗设计极其重要。体内冷却是另一回事，也许我们可以使用身体的冷却系统或体液，尽管我们在那里没有任何研究计划。有了下一代智能 AR/VR 玻璃所需的绝对功率，您可能还需要某种主动冷却成为其中的一部分，但更好的方法是避免加热并降低系统功率等级。需要系统技术协同优化。如果你问任何一个算法或软件人员，或者任何一个芯片设计或技术工程师，他们想要做些什么来让未来的 AR/VR 成为现实，

SE：你在这里提出了一个有趣的想法，那就是协同优化。解决问题不再只是一件事。您必须一起设计软件、硬件和应用程序。

德博克：当我们第一次开始制造生物传感器时，我们犯了一个错误，因为它太贵了。因此，我们开始与临床医生、最终用户和制药公司交谈，以了解他们的流程和工作。当您与患者打交道并希望获得一些结果时，他们会做什么？快速而精确地做到这一点有多重要？这只是一个参数。可能有无数这样的。然后我们去绘图台，最后你仍然在制作芯片。但该芯片有一个特定的应用。我们在洁净室中的许多技术人员都不担心设计任何东西。例如，他们专注于纳米器件中的共形层应该有多薄。我们在材料层面仍然面临挑战，但我们也必须了解我们的设计方式将如何影响技术选择，反之亦然。当我以不同的形状制作更小的晶体管时，我可能会有以前没有的新设计选择。这很可能会渗透到算法级别，并且算法定义了应用程序。所有这些元素都需要齐头并进。未来，芯片不会孤立制造。这也是我们针对健康相关主题进行创新的方式。

SE：多年来我们一直为功能而设计，基本上是为了让芯片工作。现在我们开始设计有意义的数据吞吐量和处理。这是一个相当激进的转变。下一个挑战是以我们以前从未想过的方式优化这些设备，这将因市场而异。那么，医疗保健领域的制药公司和研究人员真正需要的是什么？

德博克: 说得对。它曾经是 PPAC——功率、性能、面积/成本。目前，我们正在添加生态和可持续性。你想了解电路是如何制作的，但 PPAC 并没有说明你正在使用哪种算法。因此，功率和性能将取决于您在算法级别上所做的选择。有了医疗保健，我们未来的用药将非常个性化。这是一个重大转变。今天，我们正在服用对一个大型测试社区的一小部分有效的药物，并且不会伤害其他人。这几乎是中世纪的。如果您进行个性化医疗，您将需要非常灵活的生产，以及由于成本原因的高吞吐量。但您还需要高精度，可能还需要一种对制造极具挑战性的控制机制。因此，我们可能会使用较小的生物反应器来制造个性化药物。在这样的反应堆周围可能需要十几个传感器。这需要过程分析，目前是针对生物反应器中的样本大小进行的，如果它不符合规格，则您忽略整个容器内容。这在未来不会成为一种选择，因此我们需要提高制药和生物技术生产中的过程分析和控制水平。而对于细胞疗法来说，这将是至关重要的，因为如果你注射了一个错误的细胞，病人可能会死亡。在测试和支持个性化、个性化治疗的愿景方面，还有很多工作要做。今天是针对生物反应器中的样本大小完成的，如果它不符合规格，您将忽略整个容器内容。这在未来不会成为一种选择，因此我们需要提高制药和生物技术生产中的过程分析和控制水平。而对于细胞疗法来说，这将是至关重要的，因为如果你注射了一个错误的细胞，病人可能会死亡。在测试和支持个性化、个性化治疗的愿景方面，还有很多工作要做。今天是针对生物反应器中的样本大小完成的，如果它不符合规格，您将忽略整个容器内容。这在未来不会成为一种选择，因此我们需要提高制药和生物技术生产中的过程分析和控制水平。而对于细胞疗法来说，这将是至关重要的，因为如果你注射了一个错误的细胞，病人可能会死亡。在测试和支持个性化、个性化治疗的愿景方面，还有很多工作要做。

SE：让我们在这里挖掘一下表面。我们已经能够利用人工智能、机器和深度学习，并针对特定用途对其进行优化。我们做不到的是说，“它现在已经优化了，如果你的身体发生变化，它会继续优化。”

德博克：我们正在研究远离人类的过程。当有人做出诊断时，他们必须迅速做出决定以提供个性化治疗，无论是药物治疗还是其他治疗。当您查看癌症时，这是一种非常复杂的疾病，在许多情况下，肿瘤会进化。你用精确的武器射击它，就像一种非常具体的靶向药物。那个肿瘤可能会躲避并重新出现，所以你需要跟随病人度过缓解期，找到可能在某处挥之不去的隐藏敌人。在许多情况下，我们需要缩短体检和以患者为导向的行动之间的循环，例如血糖监测或心脏起搏器。您希望能够监测患者对某种疗法的反应，并能够根据需要改变该疗法。那来了。但它需要一个非常，

SE：在医学培训方面会发生什么？医生习惯于使用各种模拟技能进行诊断。现在您正在模拟世界并在其中注入一些数字处理。对这些新工具及其功能的理解是否应该成为医学生课程的一部分？

德博克： 是的。当医生走进去看病人时，他们通常会问这样的问题，“你睡了吗？你的饮食是什么？你有压力吗？” 在患者进来之前，这将在医生的数字数据表中更加详细地详细说明。医生仍然会进行对话——总会有人为因素——但他们可以同时从实际测量中受益。当某些事情被非常明确地诊断出来时，您需要了解疗法的影响，例如化疗或放疗对其他器官的影响。全科医生并不是每个器官的专家，专家可能并不总是对患者有一个整体的看法。通过使系统性、整体性的观点成为现实，医疗实践正在迅速发展。这就是人工智能和数据的地方，让它更科学而不是艺术，

SE：与过去相比，我们变得更快、更准确、更精细，对吗？这正是该技术所提供的。

De Boeck：是的，但考虑到对整个系统的影响，更加细化。

SE：那么您是否正在大规模地研究全身模拟，就像我们对芯片所做的那样？

德博克：是的。这就是数字孪生概念的由来。

SE：回到你给出的起搏器例子，今天更换电池非常困难。多年来，我们已经拥有能够为整个工作周期提供足够能量的能量回收技术。为什么没有被采纳？我们仍然看到人们取出电池并放入新电池的手术吗？

德博克：我们自己已经有一个能量清除计划大约十年了。我们放弃了这一点，部分原因是人体内部的能量清除非常困难，并且无法超越电池技术的使用。可靠性是一个难以解决的问题。振动是一种很好的收获方式，可惜在人体内不是很好的一种。人们无法轻易地将功率和可靠性达到人们可以舒适地植入的水平。技术可能仍在发展，但我们不会太强调它。外部供电已变得非常重要。我们也在寻找新的方法来做到这一点。我们还有一个智能药丸计划，我们在其中加倍努力使超低功耗可穿戴技术小型化。现在，功率是一个问题，因为药丸的大小基本上就是电池的大小，所以我们需要解决这个问题。除此之外，下一个重大挑战将是改变临床环境中的实践，这非常困难。

SE：我们显然需要以更低的功率获得更小的芯片。这些是相当昂贵的单位。我们是否会拥有一个带有可互换小芯片的基本平台，还是每个设计都将继续保持独特？

De Boeck：我们已经尝试构建传感器平台，就像许多其他平台一样，您可以在其中集成尽可能多的功能，使其成为多用途车辆，以降低成本。我们有许多传感器功能，在处理器核心上有一些传感器融合。我们已经看到它在某些智能应用程序中被采用。困难的部分将是构建路线图，其中重用许多组件或小芯片可以让市场进入。你所衡量的东西需要有高收益或利润或回报。你需要在临床上确信你所做的测量会立即导致一些对一个人有帮助的事情，从危及生命到改变生命或支持生命。这意味着它可以是带有非常个性化药物的配套设备。试想一下，您需要服用的药物是如此昂贵，以至于报销计划令人望而却步。但是如果你能建立一个平台来帮助这些昂贵的药物首先被测试——就像一种器官芯片类型的方法，所以当它被使用时它有明显的好处——这对于证明个性化药物正在发挥作用将非常重要它需要做什么。